Die einstige Burg Eppishausen, die im 14. Jahrhundert von den Herren von Rheineck bewohnt war und deren frühere Geschichte im Dunkeln Iiegt, stand an der Stelle des heutigen Schlosses. Von ihr ist nichts mehr zu sehen.
In jene Zeit, in welcher die Herren von Helmsdorf und Bernhausen Besitzer waren, fiel im Jahr 1405 die Zerstörung durch die Appenzeller. Die Burg wurde aber wieder instand gestellt. Aus der Familie der Helmsdorf stammten mehrere Minnesänger, deren Lieder teilweise erhalten sind.
1698 kam Eppishausen in den Besitz des Klosters Muri. Dieses liess 1760-63 die Anlage so erweitern, dass der alte Bergfried ins Innere des neuen Schlosses zu liegen kam. Die Schlosskapelle erhielt zur gleichen Zeit ihre heutige Gestalt.
Von 1813 bis 1838 war der Freiherr von Lassberg Besitzer. Dieser gab dem Schloss die heutige Gestalt mit der breiten, talseitigen Biedermeierfassade. Von Lassberg beherbergte zahlreiche Dichter: Seine Schwägerin Annette von Droste-Hülshoff, Ludwig Uhiand, Jakob Grimm, der Geschichtsschreiber J.A. Pupikofer und andere waren auf Eppishausen seine Gäste.
Heute Alters- und Erholungsheim.
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