Anfang des Mittelalters und gegen das 7. Jahrhundert wurde eine Schloss-Kirche auf diesem Hügel gebaut. Gefundene Überreste liegen die Vermutung nahe, dass diese Stelle – sie schien einfach zu verteidigen zu sein - bereits in prähistorischen Zeiten bevölkert wurde. Die Schloss-Kirche bestand aus einer Kirche, die Sankt Carpophore gewidmete wurde, aus einem Friedhof und aus einer Umfriedungsmauer, und sollte der Bevölkerung in Kriegszeit als Zuflucht dienen.
Gegen das Jahr 1000 wurde der Standort in ein Schloss umgewandelt, und im Laufe dieses Jahrhunderts wurde die Kirche Sankt Corphphore mit einem Glockenturm ausgestaltet. Während der folgenden Jahrhunderte nahm die Macht des Schlosses zu und man errichtete einen monumentalen Wachtturm (12. Jahrhundert), eine verstärkte Umfriedungsmauer, einen ersten Behausungskörper (13. Jahrhundert) und mehrere andere Infrastrukturen. Diese Anhänge wurden, wie fast der gesamte Raum, von den Schlossherren benutzt. Es scheint so, als hätte man nach und nach den Hauptzweck des Schlosses, nämlich als Zufluchtsort der Bevölkerung, aufgegeben.
Die ersten Überbleibsel der lokalen Noblesse erscheinen im 12. Jahrhundert mit dem Aufstieg einer lokalen Familie; die Barone von Sax Misox. Ihr Aufschwung begann im 13. Jahrhundert, als sie eine unabhängige territoriale Souveränität im Mesolcina-Tal mit seinen verschiedenen Schlösser (zu erwähnen sind die von Norantola, Fiorenzana, Santa Maria di Calanza und San Vittore) innehatten. Ende des 13. Jahrhunderts dehnte sich ihre Macht über den San Bernardino Pass hinaus, was mehrere Konflikte in Rhätien mit sich brachte. Durch ein gekonntes Spiel der Allianzen in 1380 wurden die Sax sogar die Erben der Barone von Belmont, deren Ländereien sich zwischen Flims und Ilanz (Bündner Oberland) befanden. Das goldene Zeitalter der Sax Misox wurde gegen Ende des 14. Jahrhunderts erreicht, nach der Ernennung von Albert von Sax in den Rang eines Grafen. Er eroberte die Gebiete von Blenio (provisorisch) und besonders Bellinzona.
Die Ermordung von Albert in 1406 kündigte allerdings den langsamen Verfall an, den die Grafen von Sax erfahren wurden. In der Tat trugen die Spannungen gegen den Herzog von Mailand und den Kantone der Zentralschweiz sowie das Verlangen der Unabhängigkeit der Bevölkerung, die durch den Grauen Bund unterstützt wurde, zum langsamen Niedergang der Macht der Sax bei. Ein Vertrag, der in 1479 durch die Sax und den Grauen Bund unterzeichnet wurde, ermöglichte dem Grafen Johann Peter von Sax, einen schwerwiegenden Angriff vom Herzogen von Mailand zurückzudrängen. Trotzdem sah Johann Peter sein Reich stürzen und entschloss sich, sein Gebiet zu verkaufen. Der Herzog von Mailand hatte kein direktes Interesse, doch sandte er einen Verbündeten; Giacomo Trivulzio. Er erwarb schliesslich das Schloss in 1480, was eine Verwirrung zwischen der lokalen Bevölkerung (die nicht sich unterwerfen wollte), dem Grafen von Sax (dem der Preis zu gering war) und Trivulzio verursachte. Schliesslich konnte nur die schiedsrichterliche Intervention der Eidgenossen die Geister in 1481 beruhigen.
Das Schloss von Mesocco kannte dann noch einige Stunden Ehre, als Giacomo Trivulzio es in ein unanfechtbares Werk verwandeln wollte. In 1496 wurde das Schloss mit Kanonen während dem Schwabenkrieg in 1499 ausgestattet. In 1526, rissen die Graubündner das Schloss trotz des Einwands der Eidgenossen nieder und verschoben die herrschaftliche Verwaltung in den Palast Trivulzio in Roveredo. Seitdem steht das Schloss in Ruinen .
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