Au début du moyen âge, vers le VII siècle, un château-église était construit sur cette colline. Des traces suggèrent dailleurs que cet endroit - il avait lintérêt dêtre facile à défendre - était déjà peuplé aux temps préhistoriques. Le château-église était constitué dune église dédiée à Saint Carpophore, dun cimetière et dun mur denceinte destiné à servir de refuge à la population en temps de guerre.
Vers lan 1000, le site fut transformé en château retranché et au cours de ce siècle, léglise Saint-Carpophore fût à son tour remanié en campanile. Lors des siècles suivants la puissance du château saccroissant, on construisit un monumental donjon (XII siècle), un mur denceinte renforcé, un premier corps de logis (XIII siècle) et plusieurs autres infrastructures. Les annexes devinrent telles que presque tout lespace disponible fut utilisé par les châtelains. Cest ainsi que lon abandonna peu à peu la première vocation du château, à savoir celle de servir de refuge à la population.
Les premières traces de la noblesse locale apparaissent au XII siècle avec la montée en puissance dune famille locale; les barons de Sax Misox. Leur essor commença au XIII siècle lorsque quils purent jouir dune souveraineté territoriale autonome sur le val Mesolcina et ses différents châteaux (notamment ceux de Norantola, Fiorenzana, Santa Maria di Calanza et San Vittore). A la fin de ce même XIII siècle, leur pouvoir sétendait au-delà du col du San Bernardino, ce qui ne manqua pas de les entraîner dans plusieurs conflits en Rhétie. En 1380 et par le jeu des alliances, les Sax devinrent même les héritiers des barons de Belmont dont les terres se situaient entre Flims et Ilanz (Oberland grison). Lâge dor proprement dit des Sax Misox fut atteint vers la fin du XIV siècle après lélévation dAlbert de Sax au rang de comte. Celui-ci ira jusquà semparer (provisoirement) de Blenio et surtout de Bellinzone.
Lassassinat dAlbert en 1406 annonça toutefois la lente décadence quallaient subir les comtes de Sax. En effet, les tensions qui opposaient le duc de Milan et les cantons de la Suisse centrale ainsi que le désir démancipation de la population soutenue par la Ligue Grise contribuèrent au lent déclin de la puissance des Sax. Un traité signé en 1479 par les Sax et la Ligue Grise, permit au comte Johann Peter de Sax de repousser une sérieuse offensive du duc de Milan. Néanmoins, voyant son empire chuter, Johann Peter dû se résoudre à vendre son domaine. Le duc de Milan renonça de sy intéresser directement mais il envoya un allié ; Giacomo Trivulzio. Ce fut lui qui finalement fit lacquisition du château en 1480, ce qui provoqua des troubles entre la population locale (ne voulant pas se soumettre), le comte de Sax (insatisfait du prix) et Trivulzio. Cest finalement lintervention arbitrale des confédérés en 1481 qui apaisa les esprits.
Le château de Mesocco connut alors encore quelques heures de gloire quand Giacomo Trivulzio entreprit de faire de lui un ouvrage inattaquable. En 1496, le château fût équipé de canons et servit à plusieurs reprises lors de la guerre de Souabe en 1499.
En 1526, les Grisons démantelèrent le château malgré lobjection des confédérés et déplacèrent ladministration seigneuriale au palazzo Trivulzio à Roveredo. Depuis, le château est demeuré en ruines.
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